De serie speelt zich af tussen de gebeurtenissen van Resident Evil vier en Resident Evil vijf en vindt plaats in 2006 nadat een hackincident in het Witte Huis aan het licht is gekomen . Leon S. Kennedy kreeg de opdracht om het incident te onderzoeken, maar hij komt zombies tegen wanneer het Witte Huis het doelwit is van een mysterieuze aanval. Later ontmoet hij Claire Redfield, die een vreemde tekening heeft gecontroleerd die is gemaakt door een kind vluchteling terwijl hij aan een door TerraSave geleide missie werkt om toezicht te houden op de bouw van een welzijnscentrum.