Milk and Serial volgt twee vrienden die een razend populair YouTube-kanaal hebben dat gebaseerd is op grappen, zogeheten ''pranks''. De film begint met Milk's verjaardagsfeestje. Een verjaardagsprank neemt een verkeerde wending wanneer het social media-duo de realiteit van de angstaanjagende gevolgen van de grappen onder ogen moet zien.