Als de Justice League plotseling vermist raakt en schurken Metropolis overspoelen, is er maar één team dat dit mysterie kan oplossen: Scooby-Doo en zijn vrienden. Ze staan gelukkig niet alleen tegenover de horde schurken. Krypto - Supermans hond met superkrachten - patrouilleert door de stad. Scooby-Doo en de rest van Mystery Inc. kunnen alle hulp gebruiken als vijanden het hoofdkwartier van de Justice League bedreigen.