Serien följer Starfleets rymdskepp USS Enterprise (NCC-1701), med Christopher Pike som kapten, under dess andra femårsuppdrag (2259-2264), som föregår kapten James T. Kirks femårsuppdrag som skildras i tv-serien Star Trek. Serien tar vid på stjärndatum 1738.12 (2259), ett par år efter händelserna i den andra säsongen av tv-serien Star Trek: Discovery, då Pike tillfälligt var kapten på USS Discovery.