The 4400 vertelt het verhaal van 4400 mensen die terugkeren op aarde. De serie volgt mensen die met traumatiserende veranderingen om moeten gaan, allemaal gedreven door de het mysterie wat er met ze is gebeurd en waarom. Enkele van hen zijn veranderd op een opmerkelijke manier. Goede en kwade krachten zijn uitgedeeld. De serie begint met een grote bal van licht die de aarde nadert. In plaats van catastrofale gevolgen, verschijnen er duizenden vermiste mensen, zonder ook maar één herinnering wat er gebeurd is. Allemaal zijn ze geen dag ouder geworden, terwijl er mensen zijn die jaren verdwenen zijn.