Quelques mois ont passé depuis la terrible confrontation avec le Cartel et le Général Krantz (Leon Russom). Entourés de Lincoln (Dominic Purcell) et Sucre (Amaury Nolasco), Michael (Wentworth Miller) et Sara (Sarah Wayne Callies) se marient. Mais la joie est de courte durée car la police de Miami fait irruption après la cérémonie afin d'arrêter Sara pour le meurtre de Christina Scofield (Kathleen Quinlan), la mère de Michael. Le cauchemar recommence... Fou de rage, Michael ne peut pas laisser Sara, enceinte de 4 mois, passer 25 ans de sa vie derrière les barreaux. Aussi est-il résolu à tout faire pour libérer la femme qu'il aime de l'enfer carcéral où elle est retenue prisonnière...