Peter Parker é um rapaz tímido e estudioso, que iniciou há pouco tempo um namoro com Gwen Stacy. Ele vive com os tios desde que foi deixado pelos pais. Certo dia, encontra uma misteriosa maleta do seu pai. O artefacto faz com que visite o laboratório do dr. Curt Connors na Oscorp. Parker está em busca de respostas sobre o que aconteceu com os pais, só que acaba entrando em rota de colisão com o perigoso alter-ego de Connors, o super-vilão Lagarto.