Ashitaka é o jovem guerreiro do clã Emishi que é amaldiçoado ao defender a sua aldeia de um demónio criado pela violência humana. Assim, viaja até à região controlada pelo clã Tatara na esperança de compreender a maldição que lhe fora posta, antes que esta o mate. O que Ashitaka vai encontrar é um conflito entre os humanos e os deuses da floresta. Apanhado no meio do conflito, Ashitaka conhece San, a Princesa Mononoke. Criada por lobos, Mononoke fará tudo o que puder para acabar com os humanos que ameaçam a floresta